引言

• 自身免疫性风湿性疾病（AIRDs）患者生殖健康管理的重要性提升
• 国际已有相关指南，但多源于西方人群
• 亚太地区在医疗基础设施、服务可及性、社会经济和文化背景方面存在异质性，缺乏区域特异性数据，需制定定制化指南

方法

专家小组

• 邀请有生殖风湿学专业知识的APLAR特殊兴趣小组（SIG）成员及两名额外的风湿病学家
• 16名来自13个APLAR成员国组织的成员组成专家小组
• 工作小组使用PICO框架确定23个临床相关问题，并根据专家反馈修订

搜索策略

• 以研究问题为基础，搜索MEDLINE、Scopus、Cochrane Library和Google Scholar数据库至2025年7月31日，限英文且聚焦亚太地区文献
• 手动搜索亚太地区相关期刊
• 最终得到152篇亚太地区原始文章
• 工作小组进行数据提取，为每个PICO准备证据总结，评估相关指南并制表

证据质量和推荐强度评估

• 使用GRADE系统评估证据质量和推荐强度
• 亚太地区数据有限，证据质量普遍较低，部分领域未应用GRADE系统评估证据水平
• 推荐强度不仅取决于证据质量，还考虑临床必要性、间接证据、临床判断、可行性、安全考虑、伦理要求和区域适用性

共识声明

总体原则

• 风湿病学家应主动与患者讨论生殖健康相关问题
• 采用多学科方法管理AIRDs女性患者的妊娠
• 承认患者的生殖健康目标，解决其担忧
• 共享决策对患者决定生殖健康相关问题至关重要
• 风湿病学家在生殖健康咨询中发挥关键作用
• 多学科方法对优化妊娠管理是必要的
• 认可患者的生殖目标并促进共同决策制定

孕前阶段

• 询问育龄患者的妊娠计划，提供孕前咨询和评估
• 孕前评估应包括疾病活动、器官损伤、合并症和用药情况
• AIRDs女性应在病情缓解或低活动至少6个月后计划妊娠
• 理想情况下在孕前或孕早期检测抗Ro/SSA和抗La/SSB抗体，也可在孕期后期检测
• SLE女性应检测抗磷脂抗体，其他AIRDs患者有APS临床特征时检测，未孕前检测可在孕期进行
• 孕前需主动规划和评估以获得最佳结果
• 评估疾病活动度、器官损伤和合并症
• 检测抗磷脂抗体、抗Ro/SSA和抗La/SSB抗体

孕前用药

• 羟氯喹、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、秋水仙碱、环孢素、他克莫司和TNF抑制剂可在孕前安全继续使用
• 泼尼松龙可在孕前使用，但应维持最低有效剂量
• 甲氨蝶呤应在孕前1 - 3个月停用，霉酚酸酯在孕前1.5个月停用，环磷酰胺至少在孕前3个月停用
• 服用来氟米特的女性计划妊娠时应检测药物水平，可检测时进行消胆胺洗脱程序，无法检测时停药至少3.5个月或进行洗脱程序后可计划妊娠
• 其他生物制剂在孕前使用需仔细评估母婴风险
• 受孕困难的女性可停用NSAIDs
• Janus激酶抑制剂应在计划受孕前至少2周停用
• 阿普米司特、阿伐可泮、波生坦和伏环孢素在计划妊娠前尽可能替换为妊娠兼容药物
• 将药物分为妊娠兼容、致畸或数据有限三类
• 谨慎使用泼尼松龙进行孕前稳定治疗
• 妊娠前停用环磷酰胺、甲氨蝶呤和霉酚酸酯
• 必要时考虑B细胞耗竭剂和非TNF生物制剂
• 避免使用JAK抑制剂并在受孕前停用

男性用药

• AIRDs男性计划成为父亲时，环磷酰胺应在孕前3个月停用，沙利度胺在孕前1个月停用
• 受孕延迟的男性可停用柳氮磺吡啶并进行额外的不育检测
• NSAIDs、糖皮质激素、羟氯喹、硫唑嘌呤、每周<25mg甲氨蝶呤、霉酚酸酯、来氟米特、环孢素、他克莫司、阿那白滞素、西地那非、秋水仙碱、利妥昔单抗和TNF抑制剂可安全继续使用
• 阿普米司特、阿伐可泮、波生坦、伏环孢素、贝利木单抗、阿巴西普、IL - 6抑制剂、IL - 17抑制剂、IL - 12/23抑制剂和JAK抑制剂的使用数据不足
• 尝试受孕前停用环磷酰胺和沙利度胺
• 若受孕困难，替换柳氮磺吡啶

无肾受累SLE女性妊娠

• 定期进行临床评估和实验室检查，频率根据个体情况而定
• 进行补充胎儿监测，特别是在孕晚期
• 抗Ro/SSA和/或抗La/SSB抗体阳性的女性应进行适当的胎儿心脏监测
• 除非禁忌，全程服用羟氯喹和低剂量阿司匹林
• 轻度SLE发作可使用非氟化糖皮质激素
• 中重度发作可使用中高剂量非氟化糖皮质激素或静脉注射甲泼尼龙脉冲治疗，逐渐减量并开始使用激素替代药物
• 严重母体疾病时可考虑静脉注射免疫球蛋白
• 可使用硫唑嘌呤、他克莫司和环孢素
• 危及生命或器官的疾病可使用环磷酰胺（孕2 - 3期）、利妥昔单抗（全程）和贝利木单抗（全程）
• 其他妊娠兼容药物无法控制疾病时可考虑阿尼氟单抗
• 活动性SLE会增加围产期发作和不良妊娠结局（APOs）的风险
• 至少每三个月随访一次，监测胎盘相关并发症
• 若抗Ro/SSA或抗La/SSB阳性，需进行胎儿心脏监测
• 继续使用羟氯喹并使用低剂量阿司匹林进行预防
• 根据需要使用糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）、硫唑嘌呤、他克莫司和环孢素
• 环磷酰胺（CYC）仅限在孕2 - 3期作为挽救治疗使用

有肾炎SLE女性妊娠

• 肾炎缓解至少6个月且使用妊娠兼容药物时计划受孕
• 密切监测血压
• 孕期服用低剂量阿司匹林
• 可使用轻度至中度剂量非氟化糖皮质激素、羟氯喹、硫唑嘌呤、他克莫司和环孢素治疗狼疮性肾炎
• 严重肾脏发作可使用高剂量糖皮质激素和静脉注射甲泼尼龙
• 肾脏受累和高血压会增加APOs的风险
• 肾炎缓解6个月后计划受孕，并监测血压
• 使用羟氯喹（HCQ）、硫唑嘌呤、他克莫司、环孢素或非氟化糖皮质激素（GC）进行管理

抗磷脂抗体阳性和产科或血栓性APS女性妊娠

• 无APS临床特征的抗磷脂抗体阳性女性，孕前和孕期可考虑使用低剂量阿司匹林
• 低滴度抗磷脂抗体阳性的复发性流产女性，根据个体情况决定使用低剂量阿司匹林或联合低分子肝素
• 产科APS女性从受孕开始至产后6 - 12周使用低分子肝素和低剂量阿司匹林联合治疗
• 可考虑在阿司匹林和低分子肝素联合治疗基础上加用羟氯喹
• 联合治疗无效时，使用静脉注射免疫球蛋白或泼尼松龙的数据不足
• 血栓性APS女性从受孕开始至产后6 - 12周使用治疗剂量低分子肝素和阿司匹林联合治疗
• 可考虑在联合治疗基础上加用羟氯喹
• 抗磷脂（aPL）抗体会增加不良结局的风险
• 对无症状aPL阳性女性考虑使用低剂量阿司匹林
• 对产科或血栓性APS使用预防性或治疗性抗凝
• 使用羟氯喹作为辅助治疗
• 难治性病例中IVIg或泼尼松龙的证据有限

抗Ro/SSA和/或抗La/SSB阳性妊娠

• 可考虑使用羟氯喹
• 无先前胎儿心脏受累的女性，从孕16周开始至26周每两周进行一次胎儿心脏监测，有先前受累史时每周监测
• 胎儿一度或二度心脏传导阻滞时，可开始口服地塞米松4mg治疗，三度心脏传导阻滞时不建议使用
• 地塞米松治疗无效时可考虑静脉注射免疫球蛋白或血浆置换
• 从孕16至26周监测胎儿心脏功能
• 使用羟氯喹进行预防
• 对心脏传导阻滞考虑使用地塞米松、IVIg或血浆置换

孕期其他情况管理

• 其他AIRDs女性在孕前应优化控制疾病活动
• 系统性硬化症肾危象孕妇可使用血管紧张素转换酶抑制剂
• 特发性炎症性肌病孕妇应仔细监测疾病活动和肌酸磷酸激酶水平
• 血管炎孕妇应仔细监测高血压和疾病活动
• 孕前维持疾病缓解
• 监测各种AIRDs的疾病活动度
• 对系统性硬化症肾危象使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACE抑制剂）

产后阶段

• 监测潜在的产后发作，继续并优化用药
• 许多AIRDs可能在产后发作
• 密切监测患者

孕期用药

• 以最低可能剂量使用糖皮质激素维持疾病缓解，逐渐减量并尽可能停用
• 长期使用糖皮质激素的女性，剖宫产时可考虑使用应激剂量，正常阴道分娩可能不需要
• NSAIDs可在孕28周前间歇使用，优先选择短效、非选择性、半衰期短的药物
• 羟氯喹、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶、秋水仙碱、他克莫司和环孢素在孕期使用安全
• 避免全程使用甲氨蝶呤
• 生命威胁疾病且无替代方案时，可在孕2 - 3期考虑使用环磷酰胺和霉酚酸酯
• TNF抑制剂可全程安全使用，若继续使用，婴儿至少6个月大时再进行BCG疫苗接种
• 严重母体疾病时可使用非TNF生物制剂、西地那非、静脉注射甲泼尼龙脉冲和静脉注射免疫球蛋白
• 由于证据不足，Janus激酶抑制剂、来氟米特、阿普米司特、波生坦、阿伐可泮和伏环孢素不应在孕期使用
• 使用低剂量、非氟化糖皮质激素，尽可能减量或停用
• 考虑短期使用短效、非选择性NSAIDs
• 孕早期避免使用甲氨蝶呤、霉酚酸酯和环磷酰胺
• 谨慎使用TNF抑制剂和非TNF生物制剂
• 西地那非仅限用于特定病例
• 避免使用来氟米特和波生坦

哺乳期用药

• 鼓励AIRDs女性母乳喂养
• 非选择性NSAIDs、糖皮质激素、羟氯喹、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶、秋水仙碱、环孢素和他克莫司在哺乳期可安全继续使用，静脉注射甲泼尼龙脉冲后2 - 4小时再母乳喂养
• TNF抑制剂、IL - 6抑制剂、IL - 1抑制剂、IL - 17抑制剂、IL - 12/23抑制剂、阿巴西普、利妥昔单抗和贝利木单抗可在哺乳期使用
• 每周<25mg甲氨蝶呤、波生坦和西地那非在无替代药物时可考虑在哺乳期使用
• Janus激酶抑制剂、阿普米司特、阿伐可泮、伏环孢素、来氟米特、环磷酰胺和霉酚酸酯不应在哺乳期使用
• 鼓励母乳喂养并使用兼容药物
• 甲泼尼龙和TNF抑制剂向母乳的转移量极少

避孕

• 风湿病学家应与育龄AIRDs女性讨论安全有效的避孕方法
• 选择避孕方法时应考虑安全性、有效性、合并症和抗磷脂抗体状态
• 向所有AIRDs女性提供紧急避孕，支持其根据个体情况做出知情选择
• 除非禁忌，可向AIRDs女性安全提供宫内节育器（IUDs）和仅含孕激素的避孕药，IUDs避孕效果更佳
• 抗磷脂抗体阳性和有血栓风险或骨质疏松高风险女性不建议使用醋酸甲羟孕酮长效注射剂
• 病情稳定/低活动且抗磷脂抗体阴性的SLE女性可选择激素避孕药、IUDs和孕激素植入剂
• 中高活动且抗磷脂抗体阴性的SLE女性首选IUDs和仅含孕激素的避孕药
• 明确APS或抗磷脂抗体阳性女性不建议使用联合雌激素 - 孕激素避孕药，可选择IUDs或仅含孕激素的避孕药
• 提供避孕咨询以预防意外妊娠
• 使用宫内节育器（IUDs）和仅含孕激素的 pills
• 高风险个体避免使用醋酸甲羟孕酮长效注射剂（DMPA）
• 特定患者可考虑激素避孕药

辅助生殖技术

• 病情稳定/无活动且抗磷脂抗体阴性的AIRDs女性，辅助生殖技术安全有效
• SLE患者疾病静止时可计划辅助生殖技术
• 疾病控制所需的泼尼松龙和其他疾病修饰药物（除环磷酰胺）及生物制剂可在整个过程中继续使用，建议仔细监测疾病发作
• 无症状抗磷脂抗体阳性的辅助生殖女性可考虑预防性抗凝
• 产科APS辅助生殖女性可考虑预防性抗凝
• 血栓性APS辅助生殖女性可考虑治疗性抗凝
• 可修改辅助生殖技术的诱导方案以降低卵巢过度刺激综合征风险
• 辅助生殖技术（ART）的成功率与普通人群相当
• 维持妊娠兼容药物
• APS患者考虑血栓预防
• 使用较温和的刺激方案

生育力保存

• 需使用环磷酰胺控制疾病的绝经前SLE和其他AIRDs女性可使用GnRH激动剂
• 需要环磷酰胺的AIRDs男性在开始使用前或最后一剂后3个月进行精子冷冻保存
• 与有风险的患者讨论生育力保存
• 使用GnRH激动剂治疗和冷冻保存技术

激素替代疗法

• 无抗磷脂抗体阳性且有严重绝经后血管舒缩症状的AIRDs女性可使用激素替代疗法
• 抗磷脂抗体阳性且有或无产科或血栓性APS女性，应仔细权衡血栓事件风险与激素替代疗法的益处
• 需要激素替代疗法的AIRDs女性可能额外受益于对骨质疏松/骨质减少的保护作用
• 对符合条件的绝经后女性考虑激素替代疗法（HRT）
• 监测发作和血栓风险

HPV疫苗接种

• AIRDs女性接种HPV疫苗合理安全有效
• 为达到最佳效果，可在疾病稳定且患者使用最低剂量糖皮质激素时为AIRDs女性（尤其是SLE患者）接种HPV疫苗
• 为AIRDs女性接种HPV疫苗以预防宫颈发育不良和癌症
• 免疫抑制患者的疗效可能较低

共识制定过程

• 以现有指南（EULAR 2017和2024、ACR 2020、BSR 2023）为起点
• 考虑系统文献综述（SLR）和APLAR地区指南的证据
• 使用既定资源（ADAPTE流程、AGREE II）进行评估和改编
• 向专家小组分发初步的94条声明以供审查
• 使用改良德尔菲法进行两轮投票
• 所有声明均超过预设的共识阈值，并获得APLAR董事会批准
• 批准4项总体原则和16个类别中的86项共识声明
• 在表2中提供声明、证据质量、推荐强度和同意百分比

未来研究与行动

• 建立国家和地区登记处
• 扩大研究范围
• 监测儿童的长期发育
• 调查儿科和生殖健康
• 制定生育力和辅助生殖技术的标准化方案
• 开发诊断工具和生物标志物
• 优先进行药物安全性研究
• 标准化APS管理
• 实施预防性筛查和疫苗接种
• 解决心理健康和社会心理护理问题
• 加强遗传咨询
• 解决社会经济异质性
• 考察文化背景
• 加强患者教育和意识
• 促进纳入临床试验
• 解决教育和医疗可及性问题
• 制定罕见和复杂情况的指南

讨论

• 有限的地区特异性证据影响国际建议的普遍性
• 主要差距包括生育结局、生物制剂安全性和男性生育力
• 实施挑战包括医疗可及性和监测基础设施

结论

• 共识声明为AIRDs患者的生殖健康护理提供了框架
• 强调了特定背景的考虑因素和未来研究的优先领域